2015/5/3 趨勢論壇──抗癌新未來 翁啟惠院長演講
2015/5/3康健雜誌主辦的抗癌新未來，壓軸是翁院長的癌症疫苗演講。由於時間短，且在聽眾為一般普羅大眾的狀況下，要用短時間用簡單的話來講述一個精深的醣疫苗真的不是很簡單，我把內容聚焦在之前的演講有不一樣的地方，再特別記錄。
1.發展癌症疫苗之條件，其中抗原之選擇，必須外來且專一，只有在癌細胞有標記，在正常細胞沒有表現。如果抗原只在癌細胞表面過度表現，但是正常細胞也有抗原，會場生自體免疫問題，甚至PD-1/CTLA4之干擾而抑制免疫反應。
發展醣分子疫苗之挑戰：醣分子疫苗通常不經T細胞，所以反應力弱，且主要經B細胞產生無長期記憶的IgM而非IgG抗體，所以需以佐劑進行IgM-->IgG之轉移。
上面的內容是翁院長演講的第二張投影片，院長會把它放在第二張，證明這張投影片的重要性，這是歷次翁院長演講所沒有的。第一點提到抗原的專一性，第二點提到最近PD-1/CTLA4之免疫療法，如Keytruda(PD-1，pembrolizumab)，Yervoy(CTLA4，iplimumab)，雖然具有特定療效，但是也會產生自體免疫的問題，引起部分的副作用。
這裡我觀察到這些免疫療法新藥有三點特色，第一點是這些藥的有效性不是非常全面，如以下的文章就有提到Response Rate普遍不高。
https://afcr.org.hk/zh-hant/content/癌症免疫療法概覽
第二點是部分病人可以痊癒，一輩子不再受癌症的困擾，且治癒過程非常的神奇，沒有化療藥的痛苦，副作用仍低於化療藥。
第三點是，這類新藥通常具有可以治癒其他癌症的能力，拓展性強。因為免疫能力是全身的，如果能夠治療A癌症的復發，通常B癌症路徑也類似。
http://www.mercknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/keytruda-pembrolizumab-mercks-anti-pd-1-therapy-demonstrates-superior
翁院長提到醣分子的標記在腫瘤上的非常專一獨特，是否也隱含著反應率高，副作用也低？這邊從收案的人體試驗中應該可以得到非常清晰的輪廓，可惜的是數據仍未出來，無法評斷。
而投影片中最後一項，我判斷這些資訊應該是乳癌三期人體臨床試驗，與卵巢癌二期人體試驗過程產生的挑戰。也就是長效型的IgG問題。
依照當時浩鼎的臨床試驗設計，一個療程為9個月，平均一個月一針。經由皮下注射，人體將產生兩個反應機制：一是透過人體的B淋巴細胞與T淋巴細胞反應，產生出體液免疫IgM，再經過酵素群就會把癌細胞溶解掉。 第二個反應機制是經過跟T淋巴細胞反應，產生IgG，經由細胞免疫管道殺死癌細胞。
IgG具有記憶性，屬於長效型，可以直接提醒T細胞(T細胞是很重要的免疫細胞)，對於具有抗原特性之癌細胞進行攻擊。另一方面則不經過T細胞(所以免疫反應較弱)，經由B細胞產生無記憶的IgM，B細胞是製造抗體的細胞，間接抵禦癌細胞。所以翁院長提到佐劑的地位非常重要，可以由佐劑進行IgM-->IgG的轉移。
而我們目前的人體實驗數據，其中乳癌是浩鼎主導，採雙盲設計，數據內容無法探知。卵巢癌由馬偕醫院主導，內容大多由院方保密，僅能由網路資料探知部分。這邊有去年11月(2014/11)所發表的數據，在追蹤的33位病人中，追蹤中位數4個月，在接受至少四劑的患者中，有88%(29位)的體內IgM濃度上升，43%(14位)的體內IgG濃度上升，除了有一些低溫的發燒與局部的皮膚紅腫之外，沒有重大的副作用。這種Overall Response Rate，其實比較起Keytruda，Yervoy一點都不遜色才對，對於大藥廠鋪天蓋地的Promote，我只能說他們真的很有錢。
http://igcs.meetingexpert.net/igcs_300/poster_109574/program.aspx
Aims
The main objective is to determine the immunogenicity of Globo H-KLH vaccine (plus QS-21) in patients with epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer after definitive treatment.
Methods
An open-labeled phase II clinical trial of Active immunotherapy with Globo H-KLH plus QS21 (OPT-822/821) in women who have non-progressive epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer was launched. Immunization was given on W1, 2, 3, 4, 12. 20. Serum was obtained before and 4 and 12 weeks after vacation. Anti-Globo H IgG and IgM was investigated through a bead-based immunoassay.
Results
Conclusion
Current data demonstrate Globo H-KLH vaccine efficiently induced recognizable anti-Globo H IgM and IgG, which are supposed to elicit subsequent Immune cascades and anti-tumor effect. The data also indicate this vaccine is safe and well tolerated.
2.第一代的疫苗是 Globo-H - KLH/QS21，產生的IgM比IgG多。第二代的疫苗 Globo-H - DT/C34產生的IgG多。C34是一個非常有效的佐劑，可以引導產生較多的IgG，是一個廣效型癌症疫苗發展的重要一步。
註：(補充)
IgM的癌細胞毒殺作用，簡稱CDC(Complement-Dependent Cytotoxicity)，IgG為主的毒殺作用稱為ADCC(Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity)，一般 醣抗原因為免疫原性(Immunogenicity)弱，大多只誘發非T細胞依賴型的IgM，不易產生T細胞依賴型的IgG。
打了822之後，在前面的幾劑腫瘤縮小較快，後面的幾劑的縮癌效果就漸變得不明顯。可是也有些報告說這些IgM所造成的補體依賴型的癌細胞毒殺作用(CDC)，並不亞於細胞依賴型毒殺作用(CDCC)，而第二代產生IgG較多，就沒有這翻面的困擾了。
3. 早期檢測的發展--SSEA-3
翁院長在演講中也提到醣蛋白探針，說明了癌細胞的螢光顯色原理。癌幹細胞上的醣化反應現在也清楚許多，由於癌幹細胞會有SSEA-3的存在，在進行Sialyl transferase與Fucosyl transferase時，產生SSEA-4，Globo-H，所以追蹤SSEA-3能夠更早期的發覺癌症，這種探針屬於非常早期的檢測，靈敏度更高。
唾液酸轉移 鹽藻醣基轉移
Sialyl transferase Fucosyl transferase
SSEA-3 ------------------------> SSEA-4 SSEA-3 ----------------> Globo-H
最後附上主辦單位的文章
http://www.commonhealth.com.tw/article/article.action?nid=70103&fullpage=true
2015.05.04
作者 ： 李宜芸
1.發展癌症疫苗之條件，其中抗原之選擇，必須外來且專一，只有在癌細胞有標記，在正常細胞沒有表現。如果抗原只在癌細胞表面過度表現，但是正常細胞也有抗原，會場生自體免疫問題，甚至PD-1/CTLA4之干擾而抑制免疫反應。
發展醣分子疫苗之挑戰：醣分子疫苗通常不經T細胞，所以反應力弱，且主要經B細胞產生無長期記憶的IgM而非IgG抗體，所以需以佐劑進行IgM-->IgG之轉移。
上面的內容是翁院長演講的第二張投影片，院長會把它放在第二張，證明這張投影片的重要性，這是歷次翁院長演講所沒有的。第一點提到抗原的專一性，第二點提到最近PD-1/CTLA4之免疫療法，如Keytruda(PD-1，pembrolizumab)，Yervoy(CTLA4，iplimumab)，雖然具有特定療效，但是也會產生自體免疫的問題，引起部分的副作用。
這裡我觀察到這些免疫療法新藥有三點特色，第一點是這些藥的有效性不是非常全面，如以下的文章就有提到Response Rate普遍不高。
https://afcr.org.hk/zh-hant/content/癌症免疫療法概覽
第二點是部分病人可以痊癒，一輩子不再受癌症的困擾，且治癒過程非常的神奇，沒有化療藥的痛苦，副作用仍低於化療藥。
第三點是，這類新藥通常具有可以治癒其他癌症的能力，拓展性強。因為免疫能力是全身的，如果能夠治療A癌症的復發，通常B癌症路徑也類似。
http://www.mercknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/keytruda-pembrolizumab-mercks-anti-pd-1-therapy-demonstrates-superior
翁院長提到醣分子的標記在腫瘤上的非常專一獨特，是否也隱含著反應率高，副作用也低？這邊從收案的人體試驗中應該可以得到非常清晰的輪廓，可惜的是數據仍未出來，無法評斷。
而投影片中最後一項，我判斷這些資訊應該是乳癌三期人體臨床試驗，與卵巢癌二期人體試驗過程產生的挑戰。也就是長效型的IgG問題。
依照當時浩鼎的臨床試驗設計，一個療程為9個月，平均一個月一針。經由皮下注射，人體將產生兩個反應機制：一是透過人體的B淋巴細胞與T淋巴細胞反應，產生出體液免疫IgM，再經過酵素群就會把癌細胞溶解掉。 第二個反應機制是經過跟T淋巴細胞反應，產生IgG，經由細胞免疫管道殺死癌細胞。
IgG具有記憶性，屬於長效型，可以直接提醒T細胞(T細胞是很重要的免疫細胞)，對於具有抗原特性之癌細胞進行攻擊。另一方面則不經過T細胞(所以免疫反應較弱)，經由B細胞產生無記憶的IgM，B細胞是製造抗體的細胞，間接抵禦癌細胞。所以翁院長提到佐劑的地位非常重要，可以由佐劑進行IgM-->IgG的轉移。
而我們目前的人體實驗數據，其中乳癌是浩鼎主導，採雙盲設計，數據內容無法探知。卵巢癌由馬偕醫院主導，內容大多由院方保密，僅能由網路資料探知部分。這邊有去年11月(2014/11)所發表的數據，在追蹤的33位病人中，追蹤中位數4個月，在接受至少四劑的患者中，有88%(29位)的體內IgM濃度上升，43%(14位)的體內IgG濃度上升，除了有一些低溫的發燒與局部的皮膚紅腫之外，沒有重大的副作用。這種Overall Response Rate，其實比較起Keytruda，Yervoy一點都不遜色才對，對於大藥廠鋪天蓋地的Promote，我只能說他們真的很有錢。
Aims
The main objective is to determine the immunogenicity of Globo H-KLH vaccine (plus QS-21) in patients with epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer after definitive treatment.
Methods
An open-labeled phase II clinical trial of Active immunotherapy with Globo H-KLH plus QS21 (OPT-822/821) in women who have non-progressive epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer was launched. Immunization was given on W1, 2, 3, 4, 12. 20. Serum was obtained before and 4 and 12 weeks after vacation. Anti-Globo H IgG and IgM was investigated through a bead-based immunoassay.
Results
Thirty-three patients with ovarian, tubal or peritoneal cancer receiving definitive debulking operation and platinum-based chemotherapy have been recruited so far, including 22 primary and 11 recurrent diseases. The median follow-up is 4 (2-5.5) months. Elevated titers of IgM and IgG antibody were documented in 88% and 43% of the patients who had more than 4 doses of vaccination. There is no severe adverse side effect noted in these patients, except some transient low-grade fever and local skin reaction.
Conclusion
Current data demonstrate Globo H-KLH vaccine efficiently induced recognizable anti-Globo H IgM and IgG, which are supposed to elicit subsequent Immune cascades and anti-tumor effect. The data also indicate this vaccine is safe and well tolerated.
2.第一代的疫苗是 Globo-H - KLH/QS21，產生的IgM比IgG多。第二代的疫苗 Globo-H - DT/C34產生的IgG多。C34是一個非常有效的佐劑，可以引導產生較多的IgG，是一個廣效型癌症疫苗發展的重要一步。
註：(補充)
IgM的癌細胞毒殺作用，簡稱CDC(Complement-Dependent Cytotoxicity)，IgG為主的毒殺作用稱為ADCC(Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity)，一般 醣抗原因為免疫原性(Immunogenicity)弱，大多只誘發非T細胞依賴型的IgM，不易產生T細胞依賴型的IgG。
打了822之後，在前面的幾劑腫瘤縮小較快，後面的幾劑的縮癌效果就漸變得不明顯。可是也有些報告說這些IgM所造成的補體依賴型的癌細胞毒殺作用(CDC)，並不亞於細胞依賴型毒殺作用(CDCC)，而第二代產生IgG較多，就沒有這翻面的困擾了。
3. 早期檢測的發展--SSEA-3
翁院長在演講中也提到醣蛋白探針，說明了癌細胞的螢光顯色原理。癌幹細胞上的醣化反應現在也清楚許多，由於癌幹細胞會有SSEA-3的存在，在進行Sialyl transferase與Fucosyl transferase時，產生SSEA-4，Globo-H，所以追蹤SSEA-3能夠更早期的發覺癌症，這種探針屬於非常早期的檢測，靈敏度更高。
唾液酸轉移 鹽藻醣基轉移
Sialyl transferase Fucosyl transferase
SSEA-3 ------------------------> SSEA-4 SSEA-3 ----------------> Globo-H
最後附上主辦單位的文章
《康健雜誌》舉辦康健趨勢論壇──抗癌新未來，今天邀請到中央研究院院長翁啟惠蒞臨演講他在癌症治療上近期的最新突破──癌症疫苗。
翁啟惠提到，疫苗是預防與根治疾病最有效的方法，然而過去疫苗的發展侷限在傳染性疾病，主因在於這些疾病抗原是外來的，人體的免疫系統因為辨識出與自己細胞不同而發動攻擊，由此特性，便可使用死掉的或是毒性降低的病毒製作出疫苗。
許多疾病如小兒麻痺、流感、B型肝炎等等已經有疫苗來預防疾病；甚至在癌症方面，因為子宮頸癌致癌原因是因為感染了人類乳突病毒所致，多年前也發展出預防子宮頸癌的疫苗。
但撇除子宮頸癌，其他的癌症是由自身細胞突變所致，不易引發身體免疫系統攻擊，也因此在癌症疫苗首要突破的是找到癌細胞獨有、但正常細胞沒有的抗原，將癌症細胞標注出來。而更大的問題是，科學家無法在癌細胞上找出與正常細胞不同的特異性蛋白質，也因此三、四十年來無法發展出癌症疫苗。
翁啟惠發現這樣的限制，將研究方向從蛋白質移往醣分子。醣分子與蛋白質相連，長在蛋白質上，並呈現各種不同複雜樹枝狀。醣分子的形狀，由多個參與醣合成的酵素共同決定，癌細胞因代謝過程發生變異，連帶醣分子的長相也跟正常細胞不一樣。
他利用分子探針監測細胞的醣化過程，試圖找出癌症細胞與正常細胞上面醣分子的不同之處，並夠設計出有效的醣分子疫苗，也就是能更精準地將癌細胞從正常的細胞中辨識出來。
翁啟惠發現，醣分子疫苗可以協助早期發現「癌幹細胞」，可以進而在癌細胞失控發展前先殺死最初的根源，達到預防的功效。
另外也可以發展出廣效性的癌症疫苗，比起標靶藥物更能精準撲殺癌細胞。目前翁啟惠研究發現，現在殘害民眾的16種主要癌症，包括乳癌、子宮頸癌、腦癌、腎臟癌、肝癌等等，上面都可以找到只有癌細胞獨有的特殊醣分子。
目前第一代疫苗已經完成第三期人體試驗，是針對末期比較嚴重的病人當作治療性疫苗，等待結果公布中。另外也發展出第二代疫苗，也已進入第一期的人體試驗。
許多疾病如小兒麻痺、流感、B型肝炎等等已經有疫苗來預防疾病；甚至在癌症方面，因為子宮頸癌致癌原因是因為感染了人類乳突病毒所致，多年前也發展出預防子宮頸癌的疫苗。
但撇除子宮頸癌，其他的癌症是由自身細胞突變所致，不易引發身體免疫系統攻擊，也因此在癌症疫苗首要突破的是找到癌細胞獨有、但正常細胞沒有的抗原，將癌症細胞標注出來。而更大的問題是，科學家無法在癌細胞上找出與正常細胞不同的特異性蛋白質，也因此三、四十年來無法發展出癌症疫苗。
翁啟惠發現這樣的限制，將研究方向從蛋白質移往醣分子。醣分子與蛋白質相連，長在蛋白質上，並呈現各種不同複雜樹枝狀。醣分子的形狀，由多個參與醣合成的酵素共同決定，癌細胞因代謝過程發生變異，連帶醣分子的長相也跟正常細胞不一樣。
他利用分子探針監測細胞的醣化過程，試圖找出癌症細胞與正常細胞上面醣分子的不同之處，並夠設計出有效的醣分子疫苗，也就是能更精準地將癌細胞從正常的細胞中辨識出來。
翁啟惠發現，醣分子疫苗可以協助早期發現「癌幹細胞」，可以進而在癌細胞失控發展前先殺死最初的根源，達到預防的功效。
另外也可以發展出廣效性的癌症疫苗，比起標靶藥物更能精準撲殺癌細胞。目前翁啟惠研究發現，現在殘害民眾的16種主要癌症，包括乳癌、子宮頸癌、腦癌、腎臟癌、肝癌等等，上面都可以找到只有癌細胞獨有的特殊醣分子。
目前第一代疫苗已經完成第三期人體試驗，是針對末期比較嚴重的病人當作治療性疫苗，等待結果公布中。另外也發展出第二代疫苗，也已進入第一期的人體試驗。
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